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颅内肿瘤先容

颅内肿瘤习称脑瘤,分原发性与继发性。原发性脑瘤来源于颅内各种组织成分如脑膜、脑组织、颅神经、脑血管、垂体腺与胚胎残余组织等。继发性者由身体其它部位如肺、子宫、乳腺、消化道、肝脏等的恶性肿瘤转移至脑部,或由邻近器官的恶性肿瘤由颅底侵入颅内。寄生虫囊、肉芽肿、脓肿、动脉瘤与血管畸形等均可发生于颅内,但不属于颅内肿瘤范畴,可统称颅内占位性病变。

一、病因

脑瘤和其它肿瘤一样,病因尚不完全清楚。有一些相关的因素如病毒感染、致癌物质、放射线、遗传、胚胎残余等,被认为与脑瘤发生有联系,但每一种学说,只适合阐述某类肿瘤的病因。有一些相关因素与人类脑瘤的关系迄今未完全证实。全面阐明脑瘤的病因,有待于多学科协作研究。

二、发病率

据我国六城市居民中调查,颅内肿瘤患病率为32/10万,一项世界性的统计为40/10万。说明颅内肿瘤的发病率并不低,值得重视。就全身肿瘤的发病率而论,脑瘤居第五位(6.31%),仅低于胃、子宫、乳腺、食道肿瘤。在成人,脑瘤占全身肿瘤总数的2%,儿童期脑瘤在全身各部位肿瘤中所占比率相对较多,占全身肿瘤的7%。脑瘤可发生于任何年龄,以成人多见。婴幼儿与60岁以上老年人发病皆较少。一般发病与性别无大的差异,但个别肿瘤与性别有关。肿瘤发生的部位,幕上者多于幕下,二者发病率之比约为3:1。幕上的脑瘤位于额叶、颞叶者居多,幕下者多见于小脑半球与蚓部,四脑室、桥脑小脑角。脑胶质细胞瘤(简称胶质瘤)是颅内肿瘤中最多的一类,接近颅内肿瘤的半数,依次多见的为脑膜瘤、垂体腺瘤及神经纤维瘤,其它类肿瘤较少。脑瘤的发病年龄,好发部位与肿瘤类型存在相互关连。如儿童期脑瘤多发生在幕下及脑的中线部位,常见肿瘤为髓母细胞瘤、星形细胞瘤、室管膜瘤、颅咽管瘤与松果体瘤等。成人脑瘤多见于幕上,少数位于幕下,常见的肿瘤为星形细胞瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤与听神经瘤等。老年人多位于大脑半球,以多形性胶质母细胞瘤、脑膜瘤、转移瘤等居多。

三、分类

颅内肿瘤按生长部位和病理性质分类。在部位上,有时也难以绝然分开,因为不少脑瘤是跨脑叶和部位生长的,如胶质瘤经常累及相邻的脑叶,有时侵入脑室,少数深部肿瘤超过中线向对侧浸润,或在幕上与幕下发展。病理方面有多种分类,但至今尚无一种分类既能够概括肿瘤组织来源、形态学特征、良恶性,又简便实用。下面列举两种较为通用的分类。

(一)按脑瘤的组织来源分类 分为胶质瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤、神经纤维瘤(含神经鞘瘤)、先天性肿瘤(或称胚胎残余,如颅咽管瘤、畸胎瘤等)、血管性肿瘤(血管网状细胞瘤等)、转移瘤与侵入瘤和其它肿瘤(包括少见的肿瘤如肉瘤和难以分型的肿瘤)等八个类型。在此列举几项有代表性统计以了解上述几类肿瘤的发病率。这几大类又有各自的分类(表4-1,4-2)。

表4-1 颅内肿瘤分类及其发病率

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表4-2 颅内肿瘤的分类与类型

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(二)克诺汉(Kernohan,1949)四级分类法

系参照周身肿瘤细胞分化、良恶性的四级分类法,将胶质瘤分为四级。以胶质瘤中最多见的星形细胞瘤为例,分为星形细胞瘤Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级。Ⅰ级者,瘤细胞大小、形态、染色均匀一致,分化良好,属良好;Ⅱ级者,部分瘤细胞大小不一,但无瘤细胞分裂相或仅偶见之,介于良性、恶性之间,临床病理发展趋向属恶性;Ⅲ级与Ⅳ级者,瘤细胞分化不良,大小、形态不一,深染,核分裂相多,可见瘤巨细胞,属恶性,习称多形性胶质母细胞瘤。

少数情况下,尚见有混合性脑瘤,如胶质瘤与脑膜瘤的混合瘤,脑膜瘤与神经纤维瘤的同时存在,以及多发性的脑膜瘤、神经纤维瘤、胶质瘤、血管瘤等。

四、临床表现

颅内肿瘤是生长在基本密闭的颅腔内的新生物,随其体积逐渐增大而产生相应的临床症状。因此,其症状取决于脑瘤的部位、性质和肿瘤生长的快慢,并与颅脑剖解生理的特殊性相关。颅内肿瘤的临床表现多式多样,早期症状有时不典型,甚至出现“例外”情况,而当颅内肿瘤的基本特征均已具备时,病情往往已属晚期。通常,将颅内肿瘤的症状归纳为颅内压增高和神经定位症状两方面,有时尚可出现内分泌与周身症状。脑瘤发病多缓慢。首发症状可为颅内压增高如头痛、呕吐,或为神经定位症状如肌力减退、癫痫等。数周、数月或数年之后,症状增多,病情加重。发病也有较急的,病人于数小时或数日内突然恶化,陷入瘫痪、昏迷。后者见于肿瘤囊性变、瘤出血(瘤卒中)、高度恶性的肿瘤或转移并发弥漫性急性脑水肿,或因瘤体(囊肿)突然阻塞脑脊液循环通路,以致颅内压急剧增高,导致脑疝危象。

(一)颅内压增高

约有80%的颅内肿瘤病人出现颅内压增高。这一类症状具有共性,是脑瘤扩张生长的结果。引起颅内压增高的原因是多方面的、复杂的:

1、肿瘤在颅腔内占据一定空间,体积达到或超过了机体可代偿的限度(约达到颅腔容积的8~10%),即出现颅内压增高;

2、肿瘤阻塞脑脊液循环通路任何部位,形成梗阻性脑积水,或因肿瘤妨碍了脑脊液的吸取;

3、脑瘤压迫脑组织、脑血管,影响血运,引起脑的代谢障碍,或因肿瘤特别是恶性胶质瘤与转移瘤的毒性作用与异物反应,使脑瘤周围脑组织发生局限或较广泛的脑水肿;

4、肿瘤压迫颅内大静脉与静脉窦,引起颅内瘀血。这些因素相互影响,构成恶性循环,颅内压增高愈来愈剧烈。

头痛、恶心呕吐、视乳头水肿与视力减退是脑瘤引起颅内压增高的三种主要表现,尚可引起精神障碍、癫痫、头昏与晕眩、复视或斜视和生命体征的变化,概要说明如下:

1、头痛:头痛多因颅内压发生变化和肿瘤的直接影响等因素,使颅内敏感结构如脑膜、脑血管、静脉窦和神经受到刺激所引起。此为常见的早期症状。90%的脑瘤病人均有头痛。头痛的部位与肿瘤的部位多数不相一致,但也有规律性。如脑膜瘤常引起相应部位头痛,垂体腺瘤多为双颞侧或额部头痛;幕下肿瘤头痛常位于枕颈及额眶部;脑室内肿瘤,可因肿瘤位置移动、头位变化,引起严重颅内压增高,出现发作性剧烈难忍的头痛,严重时,出现颅内压增高危象。另一方面,少数病人颅内肿瘤发展到晚期而无头痛,不可忽略。

2、恶心呕吐:也常为颅内肿瘤的早期或首发症状,多伴以头痛头昏。仍因颅内压增高或肿瘤直接影响于迷走神经或其它核团(呕吐中枢)之故,也可因颅后凹的脑膜受刺激引起。其特点是呈喷射性,与饮食无关,但进食有时也易诱发呕吐,且可能随呕吐而使头痛缓解,可或不伴恶心,头位变动可诱发或加重呕吐。小儿颅后窝肿瘤以呕吐为首发症状而误认为是胃肠道疾病的颇不少见,应高度重视。

3、视乳头水肿与视力障碍:颅内压增高到一定时期后方出现视乳头水肿。它的出现和发展与脑瘤的部位、性质、病程缓急有关,在诊断上有重要意义。日久,演变为继发性视神经萎缩,视力逐渐下降。长期颅内压增高发生明显视力减退前,常出现一过性黑蒙,即阵发性眼前发黑或觉事物昏暗而不清晰,过一会又恢复正常,这是将要出现持续视力障碍的警号。凡有视力减退的病人都应仔细检查视力、视野和眼底的改变,警惕颅内压增高和视觉通路附近肿瘤的可能。眼球外展麻痹引起斜视、复视,也常为颅内压增高之征。

4、精神症状:因大脑皮层细胞的正常新陈代谢受到扰乱引起,表现为一系列类似神经衰弱的症状,如情绪不稳定,易于激怒或哭泣、自觉症状比较多,诉述头昏、睡眠不佳、记忆减退,继而以一系列精神活动的缓慢、减少为特征,表现浅漠、迟钝、思维与记忆力减退,性格与行为改变,进而发展为嗜睡、昏迷。恶性肿瘤时,精神障碍较明显。额叶肿瘤常有欣快、多动、爱说、易怒,甚至打人毁物等兴奋型精神症状。

5、癫痫:在病程中颅内肿瘤曾有癫痫发编辑约可达20%。颅内压增高有时可引起癫痫,常为大发作型。成人无原因地出现癫痫,应多想到脑瘤。

6、生命体征变化:颅内压呈缓慢增高者,生命体征多无变化。颅内压显著增高或急剧增高可表现脉搏缓慢,可慢至每分钟50次上下,呼吸深慢、血压亦可升高,这些已属脑疝前期或已有脑疝的表现。丘脑下部与脑室内肿瘤,恶性肿瘤有时出现体温波动,体温常升高。

(二)定位症状与体征

是肿瘤所在部位的脑、神经、血管受损害的表现。这一类症状与体征可反映脑瘤的部位所在,因此称为定位症状,各部位脑瘤的定位症状,具有其特点,可联系该部与神经的剖解结构和生理功能求得了解。

1、额叶肿瘤:常见的症状为精神障碍与运动障碍。表现为淡漠、迟钝、漠不关心自己和周围事物,理解力和记忆力减退或表现为欣快感,多言多语。有时可能误诊为神经衰弱或精神病。运动障碍包括运动性失语、对侧肢体不全性瘫痪与癫痫(大发作与局限性发作)。同向运动中枢受刺激时出现头及两眼球向对侧偏斜。有时尚出现抓握反射。

2、顶叶肿瘤:常出现感觉性癫痫,对侧肢体,躯干感觉(包括皮层觉)减退,失用等。

3、颞叶肿瘤:颞叶为脑功能的次要区域,此部位肿瘤可以长期不出现定位症状。可有轻微的对侧肢体肌力减弱,颞叶钩回发作性癫痫,表现为幻嗅幻味,继之嘴唇出现吸吮动作与对侧肢体抽搐(称为钩回发作)以及幻听。尚可引起命名性失语。

4、枕叶肿瘤:可出现幻视与病变对侧同向偏盲,而顶叶与颞叶后部病变,只出现对侧下1/4或上1/4视野缺损。

5、蝶鞍区肿瘤:包括鞍内、鞍上与鞍旁肿瘤。以垂体腺内分泌障碍,视觉障碍(视力减退、视野缺损、失明等)较常见。还可出现丘脑下部症状与海绵窦受累的表现,如第3、4、6以及第5颅神经损害的症状。

6、小脑肿瘤:小脑半球受累表现为水平性眼球震颤,同侧上下肢共济失调,向病变侧倾倒。蚓体病变出现下肢与躯干运动失调、暴发性语言。

7、小脑桥脑角肿瘤:以听神经瘤多见,肿瘤依次累及第8、5、7、9、10、11颅神经,表现为耳鸣、耳聋、同侧面部感觉减退与周围性面瘫,饮水呛咳、吞咽困难与声音嘶哑。而后出现一侧或两侧锥体束征,晚期引起梗阻性脑积水,颅内压增高。

8、脑干肿瘤:典型体征为病变侧颅神经与对侧肢体交叉性麻痹,其临床表现视肿瘤累及中脑、桥脑或延髓有所不同。

9、丘脑与基底节肿瘤:可出现对侧肢体轻偏瘫、震颤,有时引起对侧躯干与肢体自发性疼痛或出现偏盲。

10、脑室内肿瘤:原发于脑室内者,较少出现定位症状,及至肿瘤较大,影响周围神经结构才出现相应症状。如三脑室后部肿瘤,常引起两眼球上视、下视受限,瞳孔散大与共济失调;三脑室前下部肿瘤引起丘脑下部受累的症状;侧脑室肿瘤出现对侧轻偏瘫;四脑室肿瘤早期出现呕吐与脉搏、呼吸、血压的改变等。

五、诊断

颅内肿瘤早期诊断十分重要,诊断上要求明确三个问题:①究竟有无颅内肿瘤,需要与其它颅内疾病鉴别;②肿瘤生长的部位以及与周围结构的关系,准确的定位对于开颅手术治疗是十分重要的;③肿瘤的病理性质,如能做到定性诊断,对确定治疗方案与估计预后皆有参考价值,一般应按照一定的程序进行检诊,避免漏诊与误诊。

(一)病史与临床检查

这是正确诊断的基础。需要详细了解发病时间,首发症状和以后症状出现的次序。这些对定位诊断具有重要意义。发病年龄、病程缓急、病程长短;有无一般感染、周身肿瘤、结核、寄生虫。这些方面与脑瘤的定位与定性相关,可资鉴别诊断参考。病史中凡有下列情况之一者,应考虑颅内肿瘤的可能性。

1、慢性头痛史,尤其伴有恶心、呕吐、眩晕或有精神症状、偏瘫、失语、耳聋、共济失调等;

2、视力进行性减退、视神经乳头水肿、复视、斜视,难以用眼疾病说明;

3、成年人无原因地突然发生癫痫,尤其是局限性癫痫;

4、有其它部位如肺、乳腺、子宫、胃肠道的癌症或肿瘤手术史,数月、数年后出现颅内压增高和神经定位症状;

5、突然偏瘫昏迷,并有视乳头水肿。临床检查包括全身与神经系统等方面。神经系统检查注意意识、精神状态、颅神经、运动、感觉和反射的改变。需常规检查眼底,怀疑颅后凹肿瘤,需作前庭功能与听力检查。全身检查按常规进行。除血、尿常规化验检查外,根据需要进行内分泌功能检查,血生化检查。

(二)辅助检查脑瘤的诊断一般都需要选择一项或几项辅助检查,使病变定位诊断十分明确,并争取能达到定性。辅助诊断的方法很多,应结合具体病情及肿瘤的初步定位恰当地选用。原则上应选用对病人痛苦较少,损伤较少、反应较少、意义较大与操作简便的方法。凡带有一定危险性的诊断措施,都应慎重,不可滥用,并且在进行检查之前,作好应急救治包括紧急手术的准备。

1、颅骨X线平片检查:颅内肿瘤可以对颅骨产生一些影响,能够从平片表现出来。20~30%的病例可据此诊断。因此应常规照颅骨正位和侧位平片,必要时作断层平片及特殊位置照片。并结合临床表现正确分析X线征象。(1)颅内压增高表现为颅缝分离、脑回压迹增多,后床突与鞍背脱钙、吸取或破坏,蝶鞍轻度扩大。(2)具体定位、定性诊断价值的征象如下。 脑膜瘤:相应的征象为脑膜动静脉沟显著增宽与增多,骨质增生或破坏,砂样体型脑膜瘤出现钙化影象。胶质瘤:少数可显示条带状、点片状钙化,松果体瘤可能显示松果体钙斑扩大。垂体腺瘤:早期的微腺瘤可能在薄断层片上显示鞍底局部凹下或破坏。一般病例蝶鞍多呈球形扩大,巨大垂体腺瘤引起蝶鞍破坏。听神经瘤:常显示内耳孔骨质吸取脱钙,内耳孔扩大、破坏。先天性肿瘤:颅咽管瘤常有钙化斑,畸胎瘤有时也显出钙化点。转移瘤或侵入瘤:颅骨转移可显出多发性骨质破坏,颅底侵入瘤显示颅底骨质破坏,眶上裂或眶下裂破坏。此外,约有1/3的成人松果体有时可出现钙化,该钙化斑移位可为间接诊断征象。

2、CT脑扫描与核磁共振(NMR)扫描       是当前对脑瘤诊断最有价值的诊断方法。阳性率达95%以上。能够显示出直径1cm以上的脑瘤影象,明确肿瘤的部位、大小、范围。肿瘤的影象多数表现为高密度,少数为等密度或低密度,有些肿瘤有增强效应(注射造影剂后),有助于定性诊断。因此,凡临床疑有颅内肿瘤者,宜作为首选。       近来有应用正电子发射断层扫描(PET),可显示肿瘤影象和局部脑细胞功能活力情况。核素脑扫描则已少用。

3、脑血管造影:通过脑血管显象,视其位置正常或有移位以判断脑瘤的位置,从异常的病理性血管可为定性诊断参考依据,还有利于与脑血管病鉴别。其中尤以数字减影血管造影术显象清晰。

4、脑室造影与气脑造影:过去应用较广,目前只作为必要时的一项补充检查。对了解脑室内肿瘤,垂体腺瘤有一定价值。

5、脑超声检查:A型超声一般只能从脑中线波移位与否为定位诊断参考。B型超声有时能使肿瘤显象。手术中可利用其作为一种探察手段,指示脑瘤的深浅与范围。

6、腰椎穿刺与脑脊液检查:仅作参考,但在鉴别颅内炎症、脑血管出血性疾病有特殊价值。颅内肿瘤常引起一定程度颅内压增高,但压力正常时,不能排除脑瘤。脑脊液化验,脑瘤有时显示蛋白含量增加而细胞数正常的分离现象,而脑膜炎急性期常是蛋白与细胞数同时增加,慢性炎症时,细胞数已减少或已正常,而蛋白含量增高,易于混淆。可参考病史作分析。需要注意,已有显著颅内压增高,或疑为脑室内或幕下肿瘤时,腰穿应特别谨慎或禁忌,以免因腰穿特别是不适当的放出脑脊液,打破颅内与椎管内上下压力平衡状态,促使发生脑疝危象。

7、内分泌方面检查对诊断垂体腺瘤很有价值,此外酶的改变、免疫学诊断亦有一定参考价值。但多属非特异性的。

8、CT脑定位定向活检:是一种定位准确、损害较小且能明确脑瘤病理性质的手术诊断方法。可为脑瘤的治疗提供可靠依据。

六、鉴别诊断

颅内肿瘤常需与颅内炎症如脑蛛网膜炎、化脓性与结核性脑膜炎、结核瘤、脑脓肿、慢性硬膜下血肿、脑内血肿、高血压脑病与脑梗塞、颅内寄生虫病、肉芽肿、霉菌病、视神经乳头炎与球后视神经炎等相鉴别。

七、治疗

早期诊断、早期治疗是对所有疾病的医疗原则,颅内肿瘤的处理也不例外。治疗愈早,效果愈好。治疗方法包括手术治疗、放射治疗、化学治疗、激素治疗、中医中药治疗和免疫治疗等。

(一)手术治疗为目前颅内肿瘤的基本治疗方法。进行脑瘤手术,要考虑下列原则:①生理上允许;②剖解上可达;③技术上的可能;④得多于失,利多于害。显微手术在神经外科的广泛应用,有助于切除在肉眼难以识别的病理组织,且能避免损伤正常脑组织。近年来,超声吸引手术器(CUSA)与CO2激光都已用于神经外科领域,为脑瘤切除创造了新的条件。手术的方式如下。

1、完全切除:肿瘤能否完全切除,决定其性质与部位。在保证生命安全、尽量避免严重残废前提下,凡属良性肿瘤,分化良好的胶质瘤等,争取全切。颅内肿瘤中能达全切者约1/3,其中包括脑膜瘤、听神经瘤、垂体微腺瘤、血管网状细胞瘤、先天性肿瘤或囊肿及少数胶质瘤的全切。

2、次全切与部分切除:肿瘤因部位所限或因浸润性生长周界不清,或已累及脑的重要功能区,生命中枢,主要血管,只能达到有限度的切除。有时采用囊肿穿刺术,如用以治疗颅咽管瘤,以缓解颅内压,同时可向囊内注入放射性同位素作为治疗。

3、减压性手术与分流手术:如颞肌下减压术,枕下减压术,去骨瓣减压术与眼眶减压术(肿瘤累及颅眶部位)。这些手术的目的,是因为肿瘤不能全切除,合并脑肿胀或因手术后脑水肿反应严重时采用。手术切除一部分颅骨,并敞开硬脑膜减张,达到缓解颅内压增高的效果。脑脊液分流术是在颅内肿瘤引起梗阻性脑积水或脑脊液吸取不良引起颅内压增高情况下,将脑脊液循环改道分流。将脑脊液直接引至静脉系统、淋巴系统及体腔内,以降低颅内压。如松果体瘤不能切除时,因导水管受阻,可于侧脑室安置一导管将脑脊液引至小脑延髓池,称为侧脑室一小脑延髓池分流术。尚有侧脑室一上矢状窦分流术,侧脑室一心房分流术,侧脑室一乳糜管分流术,侧脑室一胼胝体池分流术等,以及将脑脊液引入输尿管或膀胱内的方法。颅内压可在减压术后得到缓解,可以改善病人周身情况,有利于争取进行放射治疗,化学治疗等。

(二)放射治疗 在颅内肿瘤的综合治疗中,除手术外,放射治疗是比较有效的治疗措施。颅内肿瘤不能彻底手术切除者达半数以上,术后辅以放射治疗可以提高疗效,减少复发或延长寿命。一部分适于放射治疗的病人也可以放射治疗为首选或作为术前准备。各类脑瘤对放射能的敏感度不同,垂体腺瘤、鼻咽癌的颅内入侵,颅咽管瘤、血管网状细胞瘤等较敏感或次敏感,适于放疗。近年由于放射治疗的进展,采用高能放射线及增敏法。过去认为一些对放射能不敏感的肿瘤,也可以试用。此外尚有采用立体定向的技术向肿瘤内植入特制的含有放射性同位素的铂针作为脑瘤组织内放疗的方法,取得一定效果。

(三)化学治疗 化学药物治疗是颅内肿瘤综合治疗的一部分。但许多化学药物毒性较大,而且不能通透血脑屏障,不能达到有效的浓度,影响治疗效果。化学治疗有几种途径,周身给药,定向由动脉内向肿瘤内注药与局部用药。氯已环乙亚硝脲(CCNU),卡氮芥(BCNU),争光霉素,长春新碱等是常用药物。尚有同时采用几种药物联合配伍治疗,但效果都有限。

(四)中医中药治疗 有人研究应用中医中药治疗脑瘤,对消除脑瘤引起的脑水肿有一定效果,是否能达到根治的作用,尚待继续研究。也可用于改善病人周身情况,消除放射治疗反应等。

(五)免疫治疗 脑瘤抗原的免疫原性弱,不易引起强烈的免疫反应,又由于血脑屏障的存在,抗癌免疫反应不易落实至脑内。这方面有一些实验研究与试验治疗研究,如应用免疫核糖核酸治疗胶质瘤取得一定效果,尚等进一步观察、总结与发展。

 

发病机理及病理改变

(一)发病机理

由于免疫学、免疫病理及病原学研究的进展,认为病毒感染是引起发病的始动环节。主要理由:①由于病毒本身的作用可直接损害毛细血管内皮细胞,造成广泛性的小血管损害,进而导致各脏器的病理损害和功能障碍。②由于病毒在体内复制,病毒抗原刺激机体免疫系统,引起免疫损伤所致。③由于多器官的病理损害和功能障碍,又可相互影响,相互促进,使本病的病理过程更加复杂化,因而目前尚不能用一种学说说明全部发病机理。

1、病毒感染是引起发病的始动环节

本病的主要病理生理过程,起因于全身小血管和毛细血管的损伤,造成这种血管系统改变的直接因素,迄今尚未完全阐明。早年多认为病毒直接损害小血管内皮细胞,引起血管扩张、变性、脆性和通透性增强,由此导致一系列病理生理改变。当时由于病毒分离尚未成功,缺乏病原学的定位证据。又由于本病免疫功能异常,故又认为在发病机理中可能免疫反应起主导作用。近年来由于病毒分离成功,证明在发热期患者血中可分离出病毒,病程早期有病毒血症存在。在乳小白鼠感染后病毒可存在于血管内皮细胞中并造成损害。通过对人体和胎儿进行的多种组织器官病毒抗原的定位研究和体外实验,证明本病毒抗原可在人体全身器官的血管内皮细胞广泛分布;人体肝、肺、肾、骨髓及淋趋承等可能为本病毒感染的重要靶器官;单核巨噬细胞系统可能为重要的感染靶细胞。说明本病患者早期脏器内即有病毒增殖,且对免疫器官,免疫细胞直接损害,导致免疫功能失调,因而病毒的直接作用起着先导作用,是造成组织细胞损伤的始动原因。

2、免疫病理反应

病毒作用重要的始动因素,一方面可能导致感染细胞功能及结构的损害,另一方面是激发了机体免疫应答,而后者既有清除感染病毒、保护机体的有利作用,又有引起免疫病理反应(如Ⅲ、Ⅰ型)造成机体组织损伤的不利作用。患者普遍存在免疫功能异常,表现为体液免疫亢进,非特异性细胞免疫抑制和补体水平迅速下降,其动态变化与病情,病程密切相关,特异性抗体在病程早期即已出现。易形成免疫复合物,激活补体系统,并沉积与附着到小血管壁、肾小球、肾小管基底膜以及红细胞和血小板表面,引起免疫病理反应,从而引起器官组织的病损和功能改变,主要表现为Ⅲ型变态反应,另外病程早期可能有Ⅰ型变态反应参与,表现为血清中IgE抗体增高,嗜碱性粒细胞和肥大细胞,在病毒抗原诱导下,释放组织胺,由此引起小血管扩张、通透性增加、血浆外渗、形成早期充血、水肿等症状。最近又发现细胞毒性T细胞可能参与发病机理,机体免疫机制的失衡在造成或加重免疫病理反应起了一定作用。发病机理尚有很多问题不清,例如病毒作用与免疫病理损伤之间的关系,病毒感染与免疫调节机制失衡的因果关系,病毒直接作用与免疫病理损伤在不同病程所处的地位等,有待于进一步深入研究。

3、休克、出血、肾衰的发生原理

病程在4~6日,体温下降前后,常发生原发性休克。以后在肾功能衰竭期间,因水盐平衡失调,继发感染和内脏大出血等可引起继发性休克。原发性休克主要发生原因是由于小血管通透性增加,大量血浆外渗,血液浓缩,血管容量骤减所致,故称“感染中毒性失血浆性休克”。小动脉扩张、间质性心肌炎、DIC的发生亦可能加重休克。本病出血原因可能在不同时期有不同因素,发热期出血是由于血管壁受损和血小板减少所致,后者可能与修补血管的消耗及骨髓巨核细胞成熟障碍有关。休克期以后的出血加重,主要由于DIC所导致的消耗性凝血障碍,继发性纤溶亢进和内脏微血栓形成等。发病早期血中游离肝素增加,急性肾衰时尿毒症影响血小板功能也是出血的重要原因。本病的肾脏损害与一般急性肾小管坏死相同,主要由于肾小球滤过率下降,肾小管回吸取功能受损,肾小球滤过率下降可能与肾内肾素增加有关。DIC或抗原抗体复合物沉积等导致肾小球中微血栓形成亦为少尿的原因。由于缺血、肾小管变性、坏死、间质水肿,致使肾小管被压及受阻,也为导致少尿原因之一。

(二)病理改变

皮肤、粘膜和各系统和组织器官有广泛充血、出血和水肿,严重者伴坏死灶形成。其中以肾髓质、右心房内膜、脑垂体前叶、肾上腺皮质最明显,表现为:

1、全身小血管和毛细血管广泛性损害,表现内脏毛细血管高度扩张、充血、腔内可见血栓形成。血管内皮细胞肿胀、变性,重者血管壁变成网状或纤维蛋白样坏死,内皮细胞可与基底膜分离或坏死脱落。

2、多灶性出血 全身皮肤粘膜和器官组织广泛性出血,以肾皮质与髓质交界处,右心房内膜下,胃粘膜和脑垂体前叶最明显,发热期即可见到,少尿期最明显。

3、严重的渗出和水肿  病程早期有球结膜和眼睑水肿,各器官、体腔都有不同程度的水肿和积液,以腹膜后、纵隔障、肺及其他组织疏松部最严重,少尿期可并发肺水肿和脑水肿。

4、灶性坏死和炎性细胞浸润  多数器官组织和实质细胞有凝固性坏死灶,以肾髓质、脑垂体前叶、肝小叶中间带和肾上腺皮质最常见。在病变处可见到单核细胞和浆细胞浸润。


流行病学

(一)宿主动物和传染源

主要是小型啮齿动物、包括姬鼠属(主要为黑线姬鼠)、大鼠属(主要为褐家鼠、大白鼠)、鼠(棕背、红背)、田鼠属(主要为东方田鼠)、仓鼠属(主要为黑线仓鼠)和小鼠属(小家鼠,小白鼠)。我国已查出30种以上动物可自然携带本病毒,除啮齿动物外,一些家畜也携带EHFV,包括家猫、家兔、狗、猪等,证明有多宿主性,其中在我国黑线姬鼠为野鼠型(I型)出血热的主要宿主和传染源,褐家鼠为家鼠型(II型,日本和韩国称为城市型)出血热的主要宿主和传染源,大林姬鼠是我国林区出血热的主要传染源。至于其它携带本病毒的鼠类在流行病学上的作用,有待进一步观察研究。

(二)传播途径

主要传播为动物源性,病毒能通过宿主动物的血及唾液、尿、便排出,鼠向人的直接传播是人类感染的重要途径。目前认为其感染方式是多途径的,可有以下几种:

1、接触感染:由带毒动物咬伤或其排泄物直接接触皮肤伤口使病毒感染人。

2、呼吸道传播:吸入带毒动物排泄物尘埃形成的气溶胶而受到感染。

3、消化道感染:食用被带毒动物排泄物污染的食物受到感染。最近有用带有出血热病毒食物喂养实验动物而感染成功的报告,证明了这一感染途径。

4.螨媒传播:我国已通过实验证明革螨人工感染后,可在体内发现病毒,并可经卵传给后代,从恙螨也分离到出血热病毒,因此螨类在本病毒对宿主动物传播中起一定作用。

5、垂直传播:曾报告从出血热孕妇流产的死胎肺、肝、肾中发现出血热抗原,并分离到病毒,同时在胎儿上述器官组织查见符合出血热感染引起的病理改变,均表明出血热病毒可经母体——胎儿垂直传播,是否是引起胎儿死亡的原因,正在调查中。沈阳军区医研所,在自然界捕捉的带毒怀孕黑线姬鼠和褐家鼠中发现了有类似垂直传播现象。

(三)人群易感性

一般认为人群普遍易感,隐性感染率较低,在野鼠型多为3~4%以下;但家鼠型疫区隐性感染率较高,有报告为15%以上,一般青壮年发病率高,二次感染发病罕见。发病后在发热期即可检出血清特异性抗体,1--2周可达很高水平,抗体持续时间长。

(四)流行特征

1、病型及地区分布:本病主要分布在亚洲的东部、北部和中部地区,包括日本(城市型及实验动物型均为大鼠型EHFV引起)、朝鲜(城市型、野鼠型、实验动物型)、苏联远东滨海区(野鼠型)及我国(野鼠型、家鼠型、实验动物型),正常人群血清中发现出血热血清型病毒抗体的地区遍及世界各大洲,许多国家和地区沿海港口城市的大鼠(多为褐家鼠)自然携带EHFV抗原及/或抗体,表明它们具有世界性分布,特别是在沿海城市大鼠中扩散传播,因此已成为全球公共卫生问题。在我国经病原学或血清学证实28个省市自治区有发病和感染现象,近年来伴随家鼠型的出现,疫区也迅速蔓延,并向大、中城市、沿海港口扩散,已成为一个严重而急待解决的问题。在我国的北京、吉林还发生了由实验用鼠类引起的实验动物型出血热感染。近年在东欧巴尔干半岛各国发生一种类似亚洲的野鼠型出血热病毒引起的重型肾综合征出血热,病死率高达19~30%。重型肾综合征出血热先发现于保加利亚,近年在南斯拉夫,阿尔巴尼亚和希腊相继经血清学证实有重型的发生或流行。在欧洲的比、荷、英、法还发生由大白鼠引起的实验动物型肾综合征出血热,其病原属家鼠型出血热病毒。肾综合征出血热流行病学分型与病原学分型密切相关。由于几种宿主携带的病毒抗原性不同,而将肾综合征出血热分为不同血清型,而不同宿主鼠种由于习惯不同又构成不同的流行型,主要分为野鼠型、家鼠型及实验动物型。欧洲重型肾综合征出血热由黄颈姬鼠传播,属于野鼠型,病原为V型病毒。

2、季节性:全年散发,野鼠型发病高峰多在秋季,从10月到次年1月,少数地区春夏间有一发病小高峰。家鼠型主要发生在春季和夏初,从3月到6月。其季节性表现为与鼠类繁殖、活动及与人的活动接触有关。


病原学

本病的病原为病毒。1976年南朝鲜李镐汪报告在黑线姬鼠朝鲜亚种的肺和肾组织中发现了朝鲜出血热抗原的存在,并用免疫荧光抗体法检查,证实其具有特异性。1978年用非疫区黑线姬鼠首次分离到可以传代的朝鲜出血热病毒,此病毒已分别在A-549(人肺癌)传代细胞及大白鼠传代,定名为“朝鲜出血热病毒”或称“汉坦病毒”。并证实苏联、日本、瑞典、芬兰和我国发生的有肾综合征出血热为同一种病原所致。我国对本病病原学和血清学也进行了大量研究工作,1981年我国也用同样方法分离到EHF病毒。还从流行性出血热(简称出血热)疫区的褐家鼠肺组织及绿猴肾(Vero-E6)细胞中分离到病毒,并从早期患者的血液及单核白细胞、骨髓细胞、淋趋承、肝、肺、肾等组织中直接分离到病毒,在短时间内本病病毒抗原体检测方法已经较广泛地应用于特异性诊断及血清流行病学调查;并阐述了病毒生物学性状,理化特性;对于病毒的形态和形态发生过程、病毒株的抗原性以及生物性状和分子结构等也有了初步了解。

本病毒属布尼亚病毒科的一个新属,称为汉坦病毒属。电镜可见病毒为圆形中等大小的颗粒,平均直径约120nm(90~160nm),有双层包膜,表面有微突,包膜内为颗粒线状结构,感染细胞的胞质内常见较多的包涵体。病毒的核酸为单链、负性RNA型,分大(L)、中(M)、小(S)三不同片段。病毒蛋白由四个结构蛋白组成,即G1、G2为为包膜糖蛋白,NP为核蛋白,L蛋白可能为多聚酶。G1、G2蛋白上存在中和抗原和血凝素抗原,并能诱导中和抗体。病毒对脂溶剂很敏感,易被紫外线及γ射线灭活,一般消毒剂(碘酒、酒精、福尔马林等)均可将病毒杀灭。自然情况下,本病毒仅对人引起疾病。在宿主动物中表现为隐性持续感染,无症状及明显病变。现有两种动物模型:一为感染模型,供分离和培养病毒及感染试验用,如沙鼠,家兔人工感染后可产生一种短程和自限性感染。另为致病模型,供发病机理及研制疫苗用。如将本病毒接种于2--4日龄乳小白鼠脑内,能产生全身弥漫性感染,并发病致死。人肺癌传代细胞(A549)、绿猴肾传代细胞(Vero-E6)及大白鼠肺原代细胞,人胚肺二倍体细胞(2BS)株对病毒繁殖敏感,可用于病毒分离、增毒、诊断抗原的制备及研究特效药物等。此外,敏感的正常的二倍体细胞和非洲绿猴肾细胞(Vero细胞,已经广泛用于人用狂犬病疫苗、乙型脑炎疫苗的生产)还可以用于疫苗研制。美国、日本和我国均已研制出抗流行性出血热病毒的单克隆抗体,其特异性强、敏感性高,在血清学诊断、病毒鉴定、抗原分型以及疫苗研究等方面都有重要价值。


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